Ο Χοσέ Μανουέλ “Πέπε” Ρέινα Πάεθ είναι γιος του γνωστού τερματοφύλακα των Μπαρτσελόνα και Ατλέτικο Μαδρίτης Μιγκέλ Ρέινα. Ο Ρέινα ξεκίνησε την καριέρα του από τις ομάδες νέων της Μπαρτσελόνα, ενώ πραγματοποίησε το ντεμπούτο του στην Πριμέρα Ντιβιζιόν την σεζόν 2000–01.
Το 2002, υπέγραψε συμβόλαιο συνεργασίας με την Βιγιαρεάλ, κατακτώντας μαζί της δύο φορές το Κύπελλο Ιντερτότο ΟΥΕΦΑ. Σύντομα όμως, μεταγράφηκε στην Λίβερπουλ, με την οποία πραγμτοποίησε το ντεμπούτο του στο ΟΥΕΦΑ Σούπερ Καπ του 2005, το oποίο η ομάδα του αγγλικού λιμανιού κατέκτησε. Σε σύντομο χρονικό διάστημα κατάφερε να γίνει βασικός τερματοφύλακας των Reds κατακτώντας μαζί τους το FA Cup – όπου απέκρουσε τα τρία από τα συνολικά τέσσερα χτυπήματα πέναλτι της Γουέστ Χαμ Γιουνάιτεντ στον τελικό – και το FA Community Shield. Το 2007, έφτασε ως τον τελικό του Τσάμπιονς Λιγκ με την Λίβερπουλ, φτάνοντας το ρεκόρ του πατέρα του το 1974, όμως εκεί η ομάδα του ηττήθηκε από την Μίλαν.
Κατέχει επίσης το ρεκόρ των περισσότερων εμφανίσεων από Ισπανό παίκτη στην ιστορία της Πρέμιερ Λιγκ, μετρώντας περισσότερες από 200 σε μόλις πέντε σεζόν στην ομάδα, με τις 108 από τις 219 να τελειώνουν με την εστία του απαραβίαστη. Μετά την Λίβερπουλ μετακόμησε στην Γερμανία για λογαριασμό της Μπάγερν Μονάχου με την οποία πραγματοποίησε τρείς εμφανίσεις. Στη συνέχεια μετεγράφηκε στην Νάπολι το 2015 με την οποία πραγματοποίησε 111 συμμετοχές προτού μετακομίσει στο Μιλάνο για λογαριασμό της Μίλαν. Την σεζόν 2019/2020 αγωνίστηκε ως δανεικός στην Άστον Βίλα, ενώ τώρα είναι μέλος της ομάδας της Λάτσιο.
Σε διεθνές επίπεδο, ο Ρέινα αγωνίστηκε με τις μικρές εθνικές της Ισπανίας, κατακτώντας το Ευρωπαϊκό Πρωτάθλημα Ποδοσφαίρου U-17 το 1999. Πραγματοποίησε το ντεμπούτο του με την ανδρική ομάδα το 2005, της οποίας αποτελεί σταθερά την δεύτερη επιλογή πίσω από τον βασικό και αναντικατάστατο Ίκερ Κασίγιας. Ήταν μέλος της ισπανικής ομάδας που συμμετείχε στο Μουντιάλ του 2006, ενώ πραγματοποίησε μία εμφάνιση στη διάρκεια της νικηφόρας πορείας της Ισπανίας στο Euro 2008, το οποίο ήταν και η πρώτη του κατάκτηση σε διεθνές επίπεδο. Ήταν επίσης αργότερα μέλος των ισπανικών ομάδων που κατέκτησαν το πρώτο Παγκόσμιο Κύπελλο στην ιστορία της χώρας το 2010 και το τρίτο της Ευρωπαϊκό Πρωτάθλημα το 2012.
